Современное состояние проблемы
Влияние текстуры имплантата на риск возникновения заболевания
Лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, происходящих из клеток ретикулоэндотелиальной и лимфатической систем. Существует два основных вида лимфом:
На 2017 г. в России было зарегистрировано
Лимфома Ходжкина встречается преимущественно у молодых пациентов, прогрессирует медленно и чаще всего хорошо поддается лечению.
Большинство неходжкинских лимфом состоит из В-лимфоцитов.
По степени злокачественности и темпам прогрессирования опухоли, а также в зависимости от ответа на стандартное лечение их можно условно разделить на
К вялотекущим В-клеточным лимфомам относятся лимфомы
Наиболее распространенными вариантами агрессивных лимфом являются
Т-клеточные лимфомы встречаются реже, характеризуются большим клиническим разнообразием и имеют в большинстве случаев агрессивное течение.
Применительно к пластической хирургии первое упоминание о лимфоме у пациенток после аугментации молочной железы было представлено 20 лет назад, когда была описана потенциальная связь между образованием лимфомы и имплантатами молочных желез [2], однако только недавно заболевание вызвало волну беспокойства среди врачей, общественности и средств массовой информации.
Анапластическая крупноклеточная Т-лимфома относится к подгруппе анапластических крупноклеточных лимфом (Anaplastic large cell lymphomas — ALCL), составляющей 2% от всех недавно диагностированных неходжкинских лимфом в мире, также туда входят еще три основных варианта, описанных в литературе: две различные формы системной ALCL
По данным литературы, ранние стадии имплантат-ассоциированной лимфомы (Breast Implant-Associated ALCL — BIA-ALCL) сходны с лимфопролиферативным расстройством, возникающим при выпоте вокруг текстурированного имплантата молочной железы, и могут прогрессировать до инвазивной лимфомы с инфильтрацией фиброзной капсулы, образованием опухолевых масс и регионарными/отдаленными метастазами.
В августе 2012 г. Американское общество пластических хирургов (American Society of Plastic Surgeons — ASPS), Фонд пластической хирургии (Plastic Surgery Foundation — PSF) и Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration —FDA) подписали соглашение о совместных исследованиях и разработках, направленное на развитие инфраструктуры, в которой были бы централизованно собраны все случаи BIA-ALCL. Результатом этой совместной работы стал Реестр пациентов и результаты лечения имплантат-ассоциированной анапластической крупноклеточной лимфомы, этиология и эпидемиология (Patient Registry and Outcomes For breast Implants and anaplastic large cell Lymphoma etiology and Epidemiology — PROFILE).
В 2016 г. Национальная комплексная сеть по борьбе с раком (National Comprehensive Cancer Net- work — NCCN) разработала принципы диагностики и лечения BIA-ALCL. Руководство NCCN по BIA-ALCL было впоследствии признано FDA, а также национальными обществами пластической хирургии.
По оценкам разных авторов, заболеваемость BIA-ALCL варьирует от 0,1 до 0,3 на 100 000 женщин с грудными имплантатами в год. При этом 1 из 500 000 женщин с текстурированными грудными имплантатами рискует заболеть через 1 год после вмешательства.
Недавние исследования в Австралии и Новой Зеландии выявили резкий рост заболеваемости BIA- ALCL. В общей сложности 56 случаев BIA-ALCL были подтверждены к 2017 г., еще 26 новых случаев были диагностированы в период с января 2017 г. по апрель 2018 г. Заболеваемость была впоследствии пересмотрена с 1 на 300 000 до 1 на 1000—10 000 женщин с имплантатами.
В январе 2018 г. было зафиксировано 414 сообщений о случаях BIA-ALCL, из них 9 с летальным исходом. К февралю 2018 г. было зарегистрировано 518 больных BIA-ALCL в 25 странах, в том числе 194 в США. Согласно данным от апреля 2018 г., во всем мире число больных возросло до 570, включая 16 смертей.
По состоянию на 1 декабря 2018 г. реестр PROFILE включал сведения о более чем 250 пациентах с BIA-ALCL, а ASPS отследило в общей сложности более 573 случаев, в том числе 33 с летальным исходом.
Самые последние данные о количестве диагностированных случаев представлены в настоящее время на сайте ASPS. На 3 сентября 2019 г. зарегистрировано 779 пациентов по всему миру.
Анализ случаев возникновения BIA-ALCL, проведенный G. Brody и соавт., выявил существенную вариабельность заболеваемости во всем мире — с самой низкой относительной заболеваемостью в еврозоне, Китае и Бразилии. В настоящее время наибольший зарегистрированный уровень заболеваемости наблюдается в Австралии и Новой Зеландии (1/2832 в зависимости от типа имплантата). В скандинавских странах до недавнего времени практически не было сообщений о случаях BIA- ALCL. Интересно, что, по данным производителей, 70—80% имплантатов, продаваемых в Европе, текстурированы. Следовательно, можно предположить, что, как и в случае большинства опухолевых заболеваний, генетическая предрасположенность и этническая принадлежность при BIA-ALCL могут играть важную роль.
Согласно обзору мировой литературы, наибольшая заболеваемость присуща странам, в которых существуют государственные регистры пациентов с BIA-ALCL, например США, Австралии, Франции, Италии и Великобритании. Видимо, это связано преимущественно с тем, что происходит стандартизированный сбор данных обо всех имплантатах, а также случаях их удаления или замены. С другой стороны, наличие регистров косвенно указывает на высокий уровень осведомленности медицинского сообщества этих стран о проблеме BIA-ALCL. Возможно, до настоящего времени не существует реального представления о распространенности BIA-ALCL среди женщин с имплантатами молочных желез.
Следуя рекомендациям FDA США, в 2011 г. производители имплантатов добавили предупреждение о риске возникновения BIA-ALCL на вкладыши упаковок грудных имплантатов. Всем пациентам, которым планируется эндопротезирование молочных желез, необходимо подписать информированное добровольное согласие, которое преследует три основные цели:
В свете последних исследований предполагается, что наиболее вероятно риск заболевания BIA-ALCL напрямую связан с текстурой поверхности имплантата молочной железы и наиболее высок у генетически предрасположенных женщин. Текстурированные имплантаты подвержены образованию на их поверхности биопленок, представляющих собой сообщества бактерий, которые образуются на поверхности раздела фаз, например твердое вещество/ жидкость. Бактерии биопленки примечательны тем, что окружены слизисто-полимерным матриксом из продуцируемых ими внеклеточных веществ и чрезвычайно устойчивы к воздействию ультрафиолетового излучения, дегидратации и вирусам, антибиотикам и факторам иммунной защиты.
M. Kadin и соавт. выдвинули гипотезу, что BIA-ALCL связан с хронической бактериальной стимуляцией Th1/Th17- антигенуправляемых T-клеток памяти в тканях перипротезной капсулы и, как следствие, устойчивой пролиферацией T-клеток с последующими генетическими событиями в патогенезе BIA-ALCL. H. Hu и соавт. сравнили капсулы имплантатов пациентов с BIA-ALCL и капсулярной контрактурой, обнаружив более высокую бактериальную нагрузку и значительно отличающийся микробиом в образцах BIA- ALCL. Авторами было выявлено большое количество бактерий Ralstonia pickettii (распространенный грамотрицательный загрязнитель питьевой воды), которые, возможно, играют не последнюю роль в этиологии заболевания, что еще предстоит выяснить.
Первоначальное понимание патогенеза и молекулярных факторов BIA-ALCL было получено с помощью проточной иммуногистохимической (ИГХ) цитометрии и функциональных экспериментов при описании иммунофенотипов клеточных линий, полученных из опухолей пациентов. Клетки BIA-ALCL демонстрировали положительное окрашивание на CD30 (белок клеточной мембраны), которое при наличии анапластической цитоморфологии и соответствующей клинической картины следует считать отличительной чертой BIA-ALCL. В норме пул CD30+ T-клеток составляет от 0,1 до 5% всех циркулирующих T-клеток, а при воспалительных состояниях организма их концентрация может существенно повышаться.
Повышенная экспрессия CD30 может быть индуцирована как на Т-клетках, так и на В-клетках в результате вирусной инфекции. Описано, что CD30+-лимфоциты способны временно увеличиваться с фонового уровня 0,1 до 95%. Другими Т-клеточными антигенами, экспрессируемыми в злокачественных клетках, являются CD3, CD4/8, CD5 и CD7. В большинстве случаев BIA- ALCL-опухолевые клетки при проведении ИГХ-исследования положительно окрашиваются на множественную миелому 1 (MUM1) (интерферон-регу-ляторный фактор 4).
Геномная характеристика BIA-ALCL показывает сходные молекулярные аномалии с ALK-негативной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL), включая активацию JAK/STAT и дисрегуляцию MYC/TP53, однако клинически заболевание протекает гораздо менее агрессивно. Другие исследования также отметили случаи возникновения BIA-ALCL у женщин с приобретенными JAK/STAT-мутациями зародышевой линии и, кроме того, связь заболевания с синдромом Ли—Фраумени, который возникает при наличии мутации онкогена p53. В таких случаях реконструкция молочной железы с использованием текстурированных грудных имплантатов у женщин после мастэктомии по поводу рака молочной железы совершенно нецелесообразна.
Текстура поверхности имплантата варьирует в зависимости от производителя и обычно может классифицироваться как
Агрессивные макротекстурированные имплантаты (полиуретан и Biocell) демонстрируют более высокое количество перипротезных бактерий, чем микротекстурированные (Siltex и Poly Implant Prothèse), и, как следствие, более высокий T-клеточный ответ. Это логично, учитывая, что более агрессивное текстурирование обеспечивает пространство для роста бактерий.
По данным некоторых исследователей, риск развития BIA-ALCL примерно в 16,5 раза выше для Biocell и в 23,4 раза — для имплантатов из полиуретана («Silimed», Бразилия) по сравнению с Siltex- текстурой, если принять ее за единицу (табл. 1).
Макротекстурированные (или с большой площадью поверхности) имплантаты Biocell («Allergan, Inc.», США) производят с помощью «технологии потери соли», при которой оболочка имплантата прижимается к слою соли. В отличие от них микротекстурированные имплантаты Siltex (или текстурированные с низкой площадью поверхности) («Mentor Worldwide», США) изготавливают посредством обратного негативного импринтинга с текстурированной пеной, при этом получается менее агрессивная форма текстурирования .
Компания «Allergan» в 2019 г. полностью отозвала с рынка линейку макротекстурированных имплантатов Biocell. Однако окончательные выводы о роли конкретного вида имплантата в заболеваемости BIA- ALCL делать пока рано.
По данным регистра PROFILE, на основании анализа 89 полностью документированных случаев, наиболее частым симптомом BIA-ALCL является
Системные симптомы включали
У 2 (2%) пациентов на момент постановки диагноза симптомы отсутствовали.
У 2/3 пациентов с BIA-ALCL развивалась поздняя серома — в среднем через 8—10 лет после протезирования. Следовательно, любая серома, возникающая более чем через 1 год после протезирования, не поддающаяся объяснению инфекцией или травмой, должна рассматриваться как возможный признак заболевания. У 1/3 пациентов наблюдали опухолевые массы, которые указывали на более агрессивное клиническое течение.
По данным других источников литературы, у 8—24% пациентов определялась пальпируемая опухолевая масса, у 4—12% — лимфопатия. Реже (<5% случаев) авторы описывали местные и системные симптомы, включая кожную сыпь, лихорадку и капсулярную контрактуру. Большинство случаев BIA-ALCL диагностировалось во время операции по ревизии имплантата при наличии персистирующей серомы (>1 года), а также болевого синдрома, пальпируемых образований в молочной железе, отека или асимметрии груди.
B. Adrada и соавт. рассмотрели 44 cлучая BIA-ALCL с использованием различных методов визуализации. Они сообщили о чувствительности и специфичности при выявлении выпота с помощью
Чувствительность и специфичность при определении опухолевой массы методом
Было обнаружено, что чувствительность метода маммографии является низкой для визуализации как выпота, так и опухолевых масс и, следовательно, не считается приемлемым методом визуализации при диагностике BIA-ALCL. Исходя из этих данных, УЗИ используется в качестве скринингового метода, тогда как ПЭТ/КТ применяется после установления диагноза, для обследования перед операцией.
Первый этап диагностики должен включать УЗИ для забора перипротезной жидкости, тонкоигольной биопсии опухолевых масс и увеличенных региональных лимфатических узлов. За вовлечением в процесс подмышечных (93%) лимфатических узлов чаще всего следует увеличение внутренних грудных и надключичных лимфоузлов, тогда как поражение нерегиональных групп лимфатических узлов встречается очень редко.
Аспирация тонкой иглой является оптимальной для забора проб перипротезной жидкости. Во время аспирации для аккуратного смещения и защиты имплантата можно применять УЗИ. Для диагностики заболевания следует собрать как можно больше жидкости (минимум 50 мл). Перипротезная жидкость при BIA-ALCL обычно более вязкая, чем доброкачественная серома, из-за более высокого содержания белка и клеточности.
Образцы жидкости не требуют хранения в каких-либо специализированных средах и должны быть доставлены в лабораторию в течение 48 ч. Хотя клетки могут лизироваться, если их оставить на длительный период, диагностические белковые маркеры в опухолевых клетках не разрушаются, вследствие чего диагностика возможна по фиксированным клеточным блокам спустя годы.
Оценка тонкоигольной аспирации затрудняется после серии предыдущих пункций, поскольку титр опухолевых клеток в пунктате может быть искусственно снижен. Наличие опухолевой массы требует проведения биопсии. Образцы необходимо отправлять на морфологическое цитологическое исследование с использованием цитометрии и ИГХ для количественного определения Т-клеток в образце и определения экспрессии CD30. ИГХ-исследование CD30 является основополагающей частью диагностических тестов, однако само по себе непатогномонично, поскольку экспрессия CD30 неспецифична. Антиген CD30 может экспрессироваться на доброкачественных воспалительных клетках. Редкие CD30+-лимфоциты с нормальной морфологией считаются нормальными и не требуют дальнейшего исследования.
После установления диагноза BIA-ALCL врачу настоятельно рекомендуется провести консилиум по конкретному пациенту для определения тактики лечения. Пациентам с агрессивной локальной инвазией или метастазированием в лимфатические узлы рекомендуется выполнить биопсию костного мозга, чтобы исключить вариант системной ALCL.
Всем пациентам с подтвержденной BIA-ALCL следует назначить предоперационное сканирование с помощью метода ПЭТ/КТ, который является оптимальным при визуализации ассоциированных капсулярных масс, инвазии грудной стенки, регионарной лимфаденопатии и/или метастазирования в отдаленные органы. От полученных данных будут зависеть стратегия резекции и сроки операции.
В ранних публикациях предполагалось, что BIA- ALCL является бинарным заболеванием, представленным либо ограниченным выпотом, либо инвазивной массой. В настоящее время BIA-ALCL классифицируется как лимфома при любом проявлении заболевания (опухолевые массы или серома). Несмотря на то что BIA-ALCL развивается очень медленно и редко имеет генерализованную симптоматику, она является злокачественным заболеванием на любой стадии.
Неходжкинская лимфома традиционно диагностируется с использованием системы стадирования Ann Arbor в модификации Lugano.
Относительно BIA-ALCL установлено, что стадия болезни IE ограничена только поражением молочной железы или капсулы имплантата, а стадия IIE включает поражение молочной железы и ипсилатеральных подмышечных лимфатических узлов. При применении этой классификации почти все пациенты с BIA-ALCL имеют заболевание начальной стадии: либо IE (от 83 до 96%), либо IIE (от 3,6 до 18,8%).
Из-за ограниченности системы стадирования Ann Arbor, которая не учитывает инвазию капсулы, NCCN в настоящее время использует недавно предложенную систему стадирования центра M. Anderson (M. Anderson Cancer Center) — TNM. Согласно этой системе, BIA-ALCL представляет собой заболевание, подразделяющееся на стадии
По результатам исследования M. Clemens и соавт. с участием 87 пациентов с BIA-ALCL, общая выживаемость через 3 года после операции составила 94%, через 5 лет — 91%. В рамках этого исследования стадирование по TNM более точно предсказывало выживаемость и частоту рецидивирования BIA- ALCL, чем система стадирования А (p=0,01).
NCCN определила стандарт медицинской помощи пациентам с BIA-ALCL, который включает хирургическое лечение, в том числе
Пациенты с подтвержденной BIA-ALCL в идеале должны быть направлены к онкологу перед любым хирургическим вмешательством. Дополнительное лечение пациентов, у которых отмечается прогрессирование заболевания после операции либо при поражении лимфатических узлов или экстралимфатических органов, а также в случае неоперабельной опухоли, включает комбинированную химиотерапию на основе антрациклина или как альтернативу применение целевой иммунотерапии препаратом брентуксимаб-ведотин.
В исследовании M. Clemens и соавт., включающем 87 пациентов с BIA-ALCL, о котором было упомянуто выше,
Как наличие опухолевых масс во время постановки диагноза, так и экстракапсулярное распространение заболевания было связано с повышенным риском рецидива и смерти пациента. При среднем сроке наблюдения 45 мес у 28% пациентов был обнаружен местный рецидив. В настоящее время в Австралии, Бразилии, Франции, Великобритании, Нидерландах, Новой Зеландии и Швеции в общей сложности 33 пациента умерли от BIA-ALCL.
Причиной, приводящей к развитию тяжелых состояний и связанных с ними летальных исходов, чаще всего являются несвоевременная диагностика и/или химиотерапевтическое лечение заболевания с неадекватным объемом резекции или вовсе без хирургического вмешательства.
Отсюда следует чрезвычайно важный вывод, что для лечения BIA-ALCL необходимы своевременная диагностика и полное хирургическое иссечение капсулы и опухолевых масс с чистыми краями резекции. Только хирургическое вмешательство увеличивает общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с терапевтическими методами лечения.
Было отмечено, что BIA-ALCL может проявлять гиперпрогрессию — это онкологический феномен, означающий очень быстрое развитие опухоли при неполном удалении. С другой стороны, в настоящее время нет показаний для радикальной мастэктомии или расширенной лимфодиссекции. Поскольку капсула имплантата может дрени- роваться в несколько региональных бассейнов лимфатических узлов, биопсия сторожевых лимфатических узлов не имеет смысла.
Ряд авторов рекомендуют выполнять эксцизионную биопсию любого подозрительного лимфатического узла. Приблизительно у 2—4% пациентов заболевание развивается билатерально, поэтому хирурги могут рассмотреть возможность удаления контралатерального имплантата и капсулы. Полная резекция опухолевых тканей обеспечивает долговременную безрецидивную выживаемость.
Если злокачественные клетки локализованы исключительно в капсуле (Lugano I—IIЕ, M. Anderson Cancer Center IA—IIA), можно лечить заболевание исключительно хирургическим путем. По сравнению со стадией I частота рецидивирования при стадии II в 2,6 раза выше, при стадии III в 2,7 раза. Частота рецидивирования после полного хирургического удаления составляет 14,3% для пациентов со стадией T4 и 0% для пациентов со стадиями T1—T3.
Локальный рецидив наиболее вероятен после неполной резекции или частичной капсулэктомии. Неоперабельная опухоль или неполностью иссеченная капсула, вероятнее всего, потребуют адъювантного лечения. Остается неясным, какое влияние на местное рецидивирование оказывает непреднамеренная утечка серомы во время капсулэктомии.
Пациентам с неполной капсулэктомией, положительным краем резекции или неоперабельной опухолевой массой и инвазией в грудную стенку рекомендуется местная лучевая терапия от 24 до 36 Гр. Системная терапия оправдана у пациентов со стадиями II—IV по классификации Lugano или стадиями IIB—IV по классификации TNM. Онкологи могут использовать либо стандартный подход, как при лечении системной ALCL (рекомендации NCCN для терапии первой линии периферической Т-клеточной лимфомы), а именно комбинированную химиотерапию на основе антрациклина (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и преднизон), либо как альтернативу комбинацию с ведотином брентуксимабом.
При лечении BIA-ALCL в исследованиях была продемонстрирована хорошая эффективность брентуксимаба-ведотина, а комбинация химиотерапии антрациклином и брентуксимабом- ведотином в исследовании ECHELON II показала наилучшие результаты в отношении выживаемости. На основании результатов исследования ECHELON II добавление брентуксимаба в схему химиотерапии при лечении периферических Т-клеточных лимфом в настоящее время считается предпочтительным. Брентуксимаб-ведотин также может использоваться в качестве неоадъювантной химиотерапии для снижения инвазии в грудную стенку.
Замена имплантатов на гладкие может быть рассмотрена в зависимости от предпочтений пациента. Из-за вероятной генетической предрасположенности замена имплантатов на текстурированные нецелесообразна.
После операции пациентам необходимо находиться под наблюдением онколога, который может отслеживать рецидивирование заболевания и оценивать необходимость дополнительной терапии. Пациенты должны проходить осмотр каждые 3—6 мес в течение 2 лет, а затем в соответствии с клиническими показаниями. В качестве метода визуализации на послеоперационном этапе можно использовать КТ или ПЭТ КТ (наличие очагов повышенной метаболической активности) каждые 6 мес в течение 2 лет.
Опираясь на данные о росте заболеваемости BIA- ALCL, можно сделать два вывода.
Во Франции, Сингапуре, Канаде и некоторых других странах власти уже приостановили действие лицензий на макротекстурированные грудные имплантаты. В США же, согласно заявлению заместителя первого комиссара FDA Эми Абернети, решено пока ограничиться добавлением предупреждения о риске BIA-ALCL на вкладыши текстурированных имплантатов. Более радикальные действия будут предприняты лишь после получения полной информации о заболевании.
Интересно, что описано 4 случая, когда диагноз BIA-ALCL был поставлен пациенту с гладкой оболочкой имплантата, однако у всех 4 пациентов в анамнезе было проведено эндопротезирование молочных желез с использованием текстурированного имплантата. В исследовании PROFILE при анализе данных 89 пациентов среднее время от эндопротезирования до диагностики заболевания составило 9,0 года.
Согласно последним данным, демонстрирующим возможный патогенетический механизм стимуляции Т-клеток при хроническом воспалительном процессе у генетически предрасположенных женщин, эксперты рекомендуют серьезно рассмотреть 14 пунктов, предложенных A. Deva и соавт.:
Двенадцатый пункт является спорным, поскольку врастание фиброзной ткани в поры текстурированного имплантата может снизить вероятность образования биопленок и размножения бактерий, а этот процесс ускоряется при создании отрицательного давления в перипротезном кармане. Отрицательное давление может обеспечить только активная дренажная система. Кроме того, было продемонстрировано, что кровь может увеличить образование эндопротезных биопленок. Этим подчеркивается необходимость ликвидации жидкости вокруг имплантата с помощью дренажной системы.
Анапластическая крупноклеточная имплантат-ассоциированная Т-клеточная лимфома, или BIA-ALCL, является медленнопрогрессирующим злокачественным заболеванием, которое связано с хроническим воспалением вокруг оболочки текстурированного имплантата и клональной активацией Т-лимфоцитов. Этот вид лимфомы всегда является киназа-негативным (ALK−) и имеет иммуногистохимический маркер СD30, который присущ большинству неходжкинских лимфом и должен рассматриваться в соответствии с анамнезом заболевания и полной клинической картиной. Сочетание этих факторов должно быть ориентиром для патоморфологов.
Технически диагностика BIA-ALCL не составляет проблем, однако крайне затруднена в связи с низкой осведомленностью врачей об этом заболевании. Во всем мире уже разработаны информированные добровольные согласия для пациентов, главной целью которых является повышение онконастороженности пациентов и врачей для наиболее ранней диагностики заболевания. На ранних стадиях BIA-ALCL имеет благоприятный прогноз и зачастую требует исключительно хирургического лечения.
Несомненно, это заболевание требует дальнейшего изучения. Особенно интересны генетические предпосылки возникновения BIA-ALCL.
На сегодняшний день главной задачей является повышение уровня осведомленности врачей и пациентов о BIA-ALCL, возможно, полный отказ от макротекстурированных имплантатов, а также профилактика бактериального загрязнения при установне эндопротеза.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.
Мантурова Н.Е., Мельников Д.В., Старцева О.И., Прудникова Д.К., Петручук В.А. Крупноклеточная имплант-ассоциированная лимфома – современное состояние проблемы. Пластическая хирургия и эстетическая медицина. 2020;1:69-78. https://doi.org/10.17116/ plast.hirurgia202001169
Очень подробно об этом написано в статье на моем сайте https://markushin.ru/uvelichenie-grudi/anaplasticheskaya-krupnokletochna...
